局灶性节段性肾小球硬化

局灶性节段性肾小球硬化引起的肾病综合症常常为糖皮质激素抵抗、持续性非选择性蛋白尿和肾功能进行性减退。病理上以①发病初期选择性髓质近旁肾小球受损；②肾小球病变为局灶、节段性硬化或玻璃样物质沉积；③肾小球硬化部位可见有 IGM 和 C3 沉积为特征。

局灶性节段性肾小球硬化仅为病理学诊断，根底疾病可以是原发性肾小球病变，也可为继发性疾病。原发性 FSGS 可以是在其他根底病损。原发性 FSGS 可分为下述数种类型：①微小病变病加上局灶节段性肾小球硬化或玻璃样变；②系膜增生性肾小球肾炎加上局灶性阶段性肾小球硬化或玻璃样变；③局灶性或全球性肾小球硬化，代表了①或②的进一步发展或继发于潜在的血管疾病；④附加在其他原发性肾小球病损之上；⑤特发性 FSGS 。继发 FSGS 可继发于多种全身性疾病：镇痛剂肾病、反流性肾病、人类免疫缺陷性病毒相关肾病、海洛因中毒肾病、肾单位丧失、过度肥胖、糖原蓄积病、镰状细胞病、遗传性肾炎、慢性移植肾排斥反应、结节病、恶性肿瘤、增生性或坏死性肾小球肾炎的晚期。

1. 病理    本病光镜下的特征是少数肾小球受损，这些肾小球多在较深的部位，即近髓质的皮质部，其余肾小球光镜下可显示为正常或弥漫性系膜增生。单个肾小球病损呈节段性硬化、玻璃样变形物质特征性地沉积于病损毛细血管袢的内皮下区域。常有局灶性上皮细胞肥大和增生，上皮细胞常形成空泡和含有蛋白重吸收小滴。另一方面，如为早期病损，可仅表现为局灶性脏层上皮细胞从基膜脱落。本病的特征性表现是硬化节段上有明显的透明带或晕轮，位于基膜和脏层上皮细胞之间。节段性损害可始于血管极或肾小管极，小球于小球之间节段性损害的程度可以不同。当疾病继续发展，可导致全球性硬化，在晚期病例则呈现“非特异性”慢性硬化性肾小球肾炎。肾间质常有病损，表现为基膜局灶性增厚和肾小管萎缩以及相应肾间质纤维化。特发性 FSGS 依据其组织学特征还包括几种亚型：①细胞增生型：病理表现为节段性毛细血管内及节段性毛细血管外细胞增生，临床起病急，多呈肾病综合症改变，对糖皮质激素抵抗，预后较差；②顶部病变型：病理表现为肾小球尿极血管袢节段性硬化，临床多呈肾病综合症改变，但对糖皮质激素治疗敏感，预后较好；③塌陷病变型：病理表现为广泛性毛细血管塌陷，临床常呈重度肾病综合症，病程短，蛋白尿、低蛋白血症和高脂血症均较重，糖皮质激素治疗无效，预后差，肾功能不全多见。电镜所见：大多数或所有肾小球有广泛性或节段性足突病变。可有弥漫性系膜细胞增生。在早期，毛细血管内和系膜区有泡沫细胞，常伴有系膜基质增多和节段性毛细血管袢萎陷；位于病变节段的泡沫细胞，经过退化、变性和解体，其细胞碎片混合起来、与逐渐增加的电子致密沉积物一起，存在于闭塞的毛细血管凹面内，被与球囊粘着的外周基膜所包围。这些大块沉积物就是光镜所见的：“玻璃样变性物质”和免疫荧光显微镜所见的 IGM 和 C3 沉积物。系膜区和内皮下也有细颗粒状电子致密物。肾小球毛细血管上皮细胞进行性变性，基膜剥露和修复。空泡化病变常是一突出表现，这包括了位于上皮细胞和毛细血管基膜之间的细胞碎片聚集和新形成的薄基膜，很可能这就是光镜下常在硬化节段上见到的“透明带”或“晕轮”。免疫荧光所见：局灶性硬化区有 IGM 、 C_1q 和 C3 沉积物呈不规则、颗粒状或结节状分布。光镜下显示为正常的肾小球，通常免疫荧光呈阴性表现，但偶尔在系膜区或节段毛细血管壁有不同程度的 IGM 和 C3 分布。 IgG 和 IgA 沉积较不常见。有些肾小管和肾小球脏层上皮细胞可有白蛋白重吸收小滴。

肾脏病理变化有：肾小球上皮细胞空泡化；毛细血管腔的不均一；肾小球血管极部毛细血管扩张；肾小球囊上皮细胞部分增生；肾小球囊基膜透明变； IGM 沉积；肾小管、间质病变。提示患者预后不良，将逐渐发展成硬化性肾炎。

2. 发病机制    本病的发病机制未明，可能与高灌注、高滤过引起的肾小球肥大、肾小球血流动力学异常、肾小球基膜和系膜基质内阴性电荷减少、免疫学因素、凝血异常、遗传学因素以及脂质代谢异常等因素有关。

在连续性肾活检病例中初检为微小病变病、再检呈 FSGS 的患者，其初检时的肾小球比一般的微小病变病患者的肾小球肥大，提示本病的发生可能与高灌注、高滤过引起的肾小球肥大有关；肾次全切除或先天性单侧肾无形成的患者可发生本病，提示残余肾单位血流动力学改变可能在本病的发生、进展上具有一定作用。由于丧失了大量肾单位，发生了残余肾小球的代偿性毛细血管高灌注、高血压和高滤过，导致肾小球毛细血管上皮细胞与内皮细胞损伤和系膜功能紊乱，引起进行性局灶性节段性硬化病损。高蛋白饮食可加剧这种病损，而限制蛋白质饮食和抗高血压治疗能延缓这种病损的发生。

生理状态下， GBM 和系膜基质内存在由硫酸肝素多糖构成的阴电荷，其上被覆（ PEI ）。电镜检查发现： FSGS 患者 GBM 和系膜基质内的 PEI 颗粒减少。并且，尿蛋白排泄量与 PEI 颗粒数呈负相关。提示 FSGS 的发病可能与肾小球基膜和系膜基质内阴性电荷减少相关。

虽然肾小球病变区域内存在的 IGM 和 C3 沉积，被认为是非免疫机制、仅仅为系膜细胞的摄取所致。但是，在部分病例于硬化区域可见有补体终末成分和细胞间粘附因子，显示部分病例发病可能于免疫机制有关。而且， 6%~28% 的肾移植后的患者 FSGS 复发也提示本病发生与细胞及体液免疫有关。

此外， FSGS 患者血小板寿命缩短，凝血活性亢进，部分病例抗血小板和抗凝治疗有效，提示凝血异常可能与本病的发生、发展有关。本病的发生可见有家族内、家系内聚集的倾向，本病患者 HLA-DR4 抗原频率增加，说明遗传因素可能也有一定作用。高对肥胖可引起本病，体重减轻本病可有改善，提示本病发病与脂质代谢异常有关。而血液循环通透性因子、毒素、感染也可能参与本病的发生。

3. 临床表现   本病占儿童肾病综合症的 7%~15% ，占成人肾病综合症的 15%~20% ，成人的发病率较高；性别上，男性稍多于女性；本病可发生于任何年龄，儿童大部分发生于 5 岁以下，成人 40 岁以前初发者约 60% 平均发病年龄 21 岁。一般无链球菌感染等前期感染；初发症状者 60%~85% 为肾病综合症，也可在肾病综合症前有长期的无症状性蛋白尿和血尿； 10%~30% 的患者可仅表现为单纯的轻度蛋白尿或伴有血尿和高血压；肉眼血尿可见于有明显系膜增生的患者，近 50% 的患者可有镜下血尿；高血压常见，高血压发生率为 30%~45% ； 20%~30% 的患者伴有进展性肾功能减退。上呼吸道感染或免疫接种可加剧本病症状；在特异性反应性体质人群中，本病相对多见。但必须指出，仅凭临床表现，局灶性节段性肾小球硬化不能与微小病变病、系膜增生性肾小球肾炎和膜性肾病相鉴别。

局灶性节段性肾小球硬化很少有自发缓解倾向。大部分病例对糖皮质激素疗效不佳。据笔者的经验，如果是在微小病变病基础上发生的，通常对激素疗效良好，但较常复发。发病初期肾活检即为 FSGS 的肾病综合症患者，多表现为进行性肾小球滤过率下降，迟早会发生高血压。有学者报告，本病经激素治疗后， 20%~35% 患者蛋白尿可持续性缓解和没有进行性的肾功能恶化； 10%~15% 的患者为反复复发和缓解交替的过程，而晚期发生肾给你衰竭； 50%~70% 患者对激素治疗无效，而进行性发展至肾功能衰竭。有少数患者尿蛋白十分严重，且有严重的高脂血症，肾功能进行性下降，有的学者称之为“恶性局灶性节段性肾小球硬化”。本病在罕见的情况下，可发生不可逆性急性肾功能衰竭。激素疗效较好，但反复复发的儿童肾病综合症患者，其发展可能较为良性。患者有肾功能减退时，难以耐受妊娠，常常会发生妊娠高血压综合症和肾功能恶化。