【原发性肾病综合征】
系膜毛细血管性肾小球肾炎病理与临床表现
作者： 来源： 日期 07-11-08 10:28:05 点击数：
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系膜毛细血管性肾小球肾炎
系膜毛细血管性肾小球肾炎又称膜增生性肾小球肾炎，病理上以系膜细胞明显增生、系膜基质增多和毛细血管袢肥厚呈双轨样改变为特征，临床上有持续性的补体血症。
膜增生性肾小球肾炎按其发病原因分为：
（1）原发性：① I型MPGN:其病变的特征是内皮下电子致密物沉积，为经典型；②Ⅱ型MPGN：又称致密物沉积病，其特征是肾小球基膜、肾小球囊基膜和肾小管基膜内有大量的电子致密物沉积；③Ⅲ型MPGN：上皮下和内皮下广泛性电子致密物沉积，肾小球基膜呈网目状。
（2）继发性：①免疫复合物病：系统性红斑狼疮、原发性冷球蛋白血症、紫癜性肾炎、结节病、硬皮病等；②感染：细菌性心内膜炎、分流性肾炎、B型肝炎、C型肝炎、三日疟疾、支原体感染等；③恶性肿瘤：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、癌等；④代谢性和先天性疾病：α1抗胰蛋白酶缺陷症、低补体血症、镰状细胞病、轻链肾病、肾动脉发育异常、发绀型先天性心脏病等；⑤肝硬化；⑥移植肾；⑦溶血尿毒综合症等。
本文仅讨论原发性MPGN。由于各型的临床特征类似，在本节中的MPGN的叙述，包括所有的原发性类型。
1. 病理
I型MPGN：光镜下，弥漫性系膜细胞增生和系膜基质增多，并因此导致肾小球毛细血管呈分叶状；增生的系膜细胞和系膜基质扩张、伸展，插入至基膜和内皮细胞之间形成“间位”，导致毛细血管壁增厚。用适当的染色可见有肾小球基膜呈双轨状征象。在疾病进展期系膜区可见有白细胞浸润及系膜基质增生形成的Kimmelstiel-Wilson样结节性病变。Masson染色可见内皮下嗜品红物质沉积。10%~20%的病例可见较大的新月体形成，如80%以上肾小球有新月体形成者，则提示预后不良。晚期患者常伴有间质纤维化、肾小管萎缩和肾间质单核细胞浸润。电镜所见：主要特征是系膜细胞和基质在肾小球毛细血管基膜与内皮细胞之间的伸展和间位。系膜基质和基膜之间可有单核细胞或中性粒细胞浸润。系膜细胞和基质增生。电子致密物常可见内皮下位置或基膜内层以及系膜区。有些活检组织中有少至中量膜外沉积物呈“驼峰”状。上皮细胞常消失。免疫荧光所见：有明显的C3沉积物呈不规则的颗粒状分布，可显示出小叶外周的轮廓，在系膜区也有程度不同的沉积。备解素和轻度的B因子呈相似的分布。少数病例可见毛细血管壁有Ig呈节段性颗粒状分布，偶然也可见于系膜区。早期起作用的C1q 和C4的沉积比C3稍少见，常伴有明显的IgM沉积。
Ⅱ型MPGN：光镜下，弥漫性肾小球系膜细胞和系膜基质增生，增生明显时导致肾小球呈分叶状和毛细血管壁增厚。基膜呈锻状带，有折射。多种染色均可使基膜染上强烈的颜色。有些毛细血管袢因系膜间位引起毛细血管壁呈双轨征。本病系膜改变的程度有很大的个体差异，系膜细胞和基质增生可以是很轻微，也可能很严重。Masson染色可于系膜区见到圆形嗜品红沉积物，部分病例可见上皮下驼峰状沉积物。毛细血管袢常有中性粒细胞浸润，部分病例可有新月体形成。间质可有不同程度的白细胞浸润和纤维化。电镜所见：弥漫性肾小球基膜致密层内高度电子致密物沉积，基膜增厚；致密物多呈梭状、球状或香肠状，与正常结构间界限清晰。同样的变化还可见于肾小球囊、肾小管基膜和动脉壁。如肾小管基膜可见电子致密物沉积，则高度提示为Ⅱ型MPGN。许多患者系膜区常有圆形电子致密物沉积；系膜细胞和基质向外周伸展和间位，但不及I型明显。上皮细胞足突常完全消失。免疫荧光所见：作为特征性改变是不伴有免疫球蛋白沉积的补体C3在系膜区和沿毛细血管袢呈粗颗粒状沉积。系膜区C3呈球形显著沉积；基膜沉积的类型多样化，最常见的是C3呈不连续的线状粗颗粒状沉积，有时C3沉积于基膜的两侧，线状毛细血管壁荧光可呈双轨状。其他补体成分的沉积仅见于不足50%的病例。
Ⅲ型MPN：病理特征为具有I型的特征性改变的基础上，电镜下可见电子致密物主要沉积于肾小球基膜内或上皮下，而内皮下沉积较少。此型时一种独立型疾病？还是I型的亚型？目前尚无定论。
此外有些病例在具有广泛内皮下沉积物的基础上，缺乏肾小球分叶状和基膜双轨状的特征，而伴有系膜细胞增生、肿大和多核白细胞浸润，呈现出具有MPGN和急性链球菌感染后肾炎两者特征的中间型。也有少部分 患者仅有肾小球毛细血管袢的一部分具有MPGN的特征，为 非典型MPGN。无论何种类型的MPGN,都常常合并新月体形成和肾小球囊粘连病变。
2.发病机制 本病各种类型的发病机制尚不十分清楚。形态和免疫病理学上的差异，表明其发病机制上有各式各样的差别。循环免疫复合物在肾小球内的沉积，可能是大部分I型和Ⅲ型MPGN的发病机制，其抗原可为外因性，也可为内因性。肾小球内C3 的沉积提示有补体替代途径的激活，说明补体激活可能在发病上具有一定作用。低补体水平可能增强对感染的易患性和有利于循环免疫复合物的形成与持续 。
Ⅱ型MPGN的发病机制仍未明，其主要病变为肾基膜结构改变，可能是由于富含唾液酸的糖蛋白的掺和所致。由于移植后肾病此种损害常再发，而此时还未有C3沉积，并且再发与血清补体异常的性质和严重程度无关。因此认为补体替代途径的激活和血清C3肾炎性因子的形成，是继发于肾基膜生化合成或降解时某种生化失调所致，而非本病的原因。
3.临床表现 本病可发生于任何年龄，其好发年龄：I型在10~20岁和40岁以后有2个发病高峰；Ⅱ型多发于10岁以前；Ⅲ型无明显年龄倾向。性别差异：I型女性稍多于男性，Ⅱ型、Ⅲ型男女无明显差别。本病在原发性肾病综合征儿童患者中占7%，成人患者中约占10%。因此，本病临床上并不常见。本病65%~70%为I型，约20%~35%为Ⅱ型，其余患者为其他类型。
本病临床表现有很大的个体差异。发病时，50%患者表现为明显的肾病综合征；约30%表现为无症状性蛋白尿，10%~20%伴有反复发作的肉眼或严重的镜下血尿；20%~30%表现为急性肾炎综合症，即蛋白尿、血尿、高血压较明显，可有氮质血症。I型MPGN以急性肾炎综合症起病似乎更为常见。半数患者可有前驱上呼吸道感染史，40%的患者在起病前有ASO滴度升高和链球菌感染的其他证据。约1/3患者有高血压，高血压一般为轻度，但是大剂量激素治疗可能诱发高血压危象。本病可发生部分脂肪营养不良，尤其是Ⅱ型，甚至还没有肾脏病临床表现时即可发生。部分病例可显示X-染色体连锁遗传特征。70%的I型和几乎全部的I型患者伴有补体CH50和C3的低下。如果呈现急性肾小球肾炎综合症的患者，低补体血症持续8周以上，则强烈提示本病。无论本病的临床表现为何种综合症，几乎都有蛋白尿和血尿；在肾病综合症时可发生肾静脉血栓。尽管本病的临床表现有高度的个体差异，但本病病情常缓慢进行性进展。
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系膜毛细血管性肾小球肾炎又称膜增生性肾小球肾炎，病理上以系膜细胞明显增生、系膜基质增多和毛细血管袢肥厚呈双轨样改变为特征，临床上有持续性的补体血症。
膜增生性肾小球肾炎按其发病原因分为：
（1）原发性：① I型MPGN:其病变的特征是内皮下电子致密物沉积，为经典型；②Ⅱ型MPGN：又称致密物沉积病，其特征是肾小球基膜、肾小球囊基膜和肾小管基膜内有大量的电子致密物沉积；③Ⅲ型MPGN：上皮下和内皮下广泛性电子致密物沉积，肾小球基膜呈网目状。
（2）继发性：①免疫复合物病：系统性红斑狼疮、原发性冷球蛋白血症、紫癜性肾炎、结节病、硬皮病等；②感染：细菌性心内膜炎、分流性肾炎、B型肝炎、C型肝炎、三日疟疾、支原体感染等；③恶性肿瘤：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、癌等；④代谢性和先天性疾病：α1抗胰蛋白酶缺陷症、低补体血症、镰状细胞病、轻链肾病、肾动脉发育异常、发绀型先天性心脏病等；⑤肝硬化；⑥移植肾；⑦溶血尿毒综合症等。
本文仅讨论原发性MPGN。由于各型的临床特征类似，在本节中的MPGN的叙述，包括所有的原发性类型。
1. 病理
I型MPGN：光镜下，弥漫性系膜细胞增生和系膜基质增多，并因此导致肾小球毛细血管呈分叶状；增生的系膜细胞和系膜基质扩张、伸展，插入至基膜和内皮细胞之间形成“间位”，导致毛细血管壁增厚。用适当的染色可见有肾小球基膜呈双轨状征象。在疾病进展期系膜区可见有白细胞浸润及系膜基质增生形成的Kimmelstiel-Wilson样结节性病变。Masson染色可见内皮下嗜品红物质沉积。10%~20%的病例可见较大的新月体形成，如80%以上肾小球有新月体形成者，则提示预后不良。晚期患者常伴有间质纤维化、肾小管萎缩和肾间质单核细胞浸润。电镜所见：主要特征是系膜细胞和基质在肾小球毛细血管基膜与内皮细胞之间的伸展和间位。系膜基质和基膜之间可有单核细胞或中性粒细胞浸润。系膜细胞和基质增生。电子致密物常可见内皮下位置或基膜内层以及系膜区。有些活检组织中有少至中量膜外沉积物呈“驼峰”状。上皮细胞常消失。免疫荧光所见：有明显的C3沉积物呈不规则的颗粒状分布，可显示出小叶外周的轮廓，在系膜区也有程度不同的沉积。备解素和轻度的B因子呈相似的分布。少数病例可见毛细血管壁有Ig呈节段性颗粒状分布，偶然也可见于系膜区。早期起作用的C1q 和C4的沉积比C3稍少见，常伴有明显的IgM沉积。
Ⅱ型MPGN：光镜下，弥漫性肾小球系膜细胞和系膜基质增生，增生明显时导致肾小球呈分叶状和毛细血管壁增厚。基膜呈锻状带，有折射。多种染色均可使基膜染上强烈的颜色。有些毛细血管袢因系膜间位引起毛细血管壁呈双轨征。本病系膜改变的程度有很大的个体差异，系膜细胞和基质增生可以是很轻微，也可能很严重。Masson染色可于系膜区见到圆形嗜品红沉积物，部分病例可见上皮下驼峰状沉积物。毛细血管袢常有中性粒细胞浸润，部分病例可有新月体形成。间质可有不同程度的白细胞浸润和纤维化。电镜所见：弥漫性肾小球基膜致密层内高度电子致密物沉积，基膜增厚；致密物多呈梭状、球状或香肠状，与正常结构间界限清晰。同样的变化还可见于肾小球囊、肾小管基膜和动脉壁。如肾小管基膜可见电子致密物沉积，则高度提示为Ⅱ型MPGN。许多患者系膜区常有圆形电子致密物沉积；系膜细胞和基质向外周伸展和间位，但不及I型明显。上皮细胞足突常完全消失。免疫荧光所见：作为特征性改变是不伴有免疫球蛋白沉积的补体C3在系膜区和沿毛细血管袢呈粗颗粒状沉积。系膜区C3呈球形显著沉积；基膜沉积的类型多样化，最常见的是C3呈不连续的线状粗颗粒状沉积，有时C3沉积于基膜的两侧，线状毛细血管壁荧光可呈双轨状。其他补体成分的沉积仅见于不足50%的病例。
Ⅲ型MPN：病理特征为具有I型的特征性改变的基础上，电镜下可见电子致密物主要沉积于肾小球基膜内或上皮下，而内皮下沉积较少。此型时一种独立型疾病？还是I型的亚型？目前尚无定论。
此外有些病例在具有广泛内皮下沉积物的基础上，缺乏肾小球分叶状和基膜双轨状的特征，而伴有系膜细胞增生、肿大和多核白细胞浸润，呈现出具有MPGN和急性链球菌感染后肾炎两者特征的中间型。也有少部分 患者仅有肾小球毛细血管袢的一部分具有MPGN的特征，为 非典型MPGN。无论何种类型的MPGN,都常常合并新月体形成和肾小球囊粘连病变。
2.发病机制 本病各种类型的发病机制尚不十分清楚。形态和免疫病理学上的差异，表明其发病机制上有各式各样的差别。循环免疫复合物在肾小球内的沉积，可能是大部分I型和Ⅲ型MPGN的发病机制，其抗原可为外因性，也可为内因性。肾小球内C3 的沉积提示有补体替代途径的激活，说明补体激活可能在发病上具有一定作用。低补体水平可能增强对感染的易患性和有利于循环免疫复合物的形成与持续 。
Ⅱ型MPGN的发病机制仍未明，其主要病变为肾基膜结构改变，可能是由于富含唾液酸的糖蛋白的掺和所致。由于移植后肾病此种损害常再发，而此时还未有C3沉积，并且再发与血清补体异常的性质和严重程度无关。因此认为补体替代途径的激活和血清C3肾炎性因子的形成，是继发于肾基膜生化合成或降解时某种生化失调所致，而非本病的原因。
3.临床表现 本病可发生于任何年龄，其好发年龄：I型在10~20岁和40岁以后有2个发病高峰；Ⅱ型多发于10岁以前；Ⅲ型无明显年龄倾向。性别差异：I型女性稍多于男性，Ⅱ型、Ⅲ型男女无明显差别。本病在原发性肾病综合征儿童患者中占7%，成人患者中约占10%。因此，本病临床上并不常见。本病65%~70%为I型，约20%~35%为Ⅱ型，其余患者为其他类型。
本病临床表现有很大的个体差异。发病时，50%患者表现为明显的肾病综合征；约30%表现为无症状性蛋白尿，10%~20%伴有反复发作的肉眼或严重的镜下血尿；20%~30%表现为急性肾炎综合症，即蛋白尿、血尿、高血压较明显，可有氮质血症。I型MPGN以急性肾炎综合症起病似乎更为常见。半数患者可有前驱上呼吸道感染史，40%的患者在起病前有ASO滴度升高和链球菌感染的其他证据。约1/3患者有高血压，高血压一般为轻度，但是大剂量激素治疗可能诱发高血压危象。本病可发生部分脂肪营养不良，尤其是Ⅱ型，甚至还没有肾脏病临床表现时即可发生。部分病例可显示X-染色体连锁遗传特征。70%的I型和几乎全部的I型患者伴有补体CH50和C3的低下。如果呈现急性肾小球肾炎综合症的患者，低补体血症持续8周以上，则强烈提示本病。无论本病的临床表现为何种综合症，几乎都有蛋白尿和血尿；在肾病综合症时可发生肾静脉血栓。尽管本病的临床表现有高度的个体差异，但本病病情常缓慢进行性进展。
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