糖尿病肾病
糖尿病肾病（DN）是Ⅰ型及Ⅱ型糖尿病最常见的并发症之一。亦是IDDM患者主要死因。随着糖尿病并发症如心血管肾脏病等已成为目前面临的最主要问题。特别是肾脏累及出现持续性蛋白尿，则肾脏病变往往是不可逆转，最终在较短时间内进入终末期肾功能衰竭。目前DN所致ESRD已成为欧美等发达国家的首要原因。在我国虽然尚无大样本的确切资料，但在各大透析中心，DN所致ESRD需行维持透析的病人数每年都以惊人的数字在增加。
病理改变
DN的病理基础是肾脏的结构改变，特别是在已有明显临床表现的患者。所有肾脏结构：小球、小管、血管与间质等均出现异常变化。这些变化的严重程度决定了DN患者的预后。近期越来越重视的是DN的早期肾脏改变，此时如给予适当的临床干预，渴望是病变过程得到遏止甚至逆转。
（一）无蛋白尿及微量白蛋白尿时的肾脏改变  此时称为DN的早期改变，形态学检查肾脏体积明显增大，同时伴有肾脏的高功能状态。此时很难看到有病理形态的改变。从无蛋白尿到出现微量白蛋白尿是一个非常重要的转折关键，可惜到目前尚未发现明确病理上的改变。有认为此时已出现肾小球病变，但也有报告出现肾小球病变时，临床上尚无蛋白尿的变现。功能异常导致肾脏病变已为大家所公认，此时予以治疗可使高GFR下降，增大的肾脏逐渐恢复正常。在IDDM病人中，肾脏在微蛋白尿期最大，且与代谢控制密切相关。病变及闭塞肾小球所致的代偿过程，也是肾脏肥大的一个重要因素。
（二）临床蛋白尿及终末期的肾脏改变  此时肾脏病理已出现明显改变：肾小球病变为硬化性改变，分为结节型及弥漫性两种，前者为DN的特征性改变，结节型改变见于约48%的DN病人，典型病变出现在肾小球的毛细血管壁，在系膜区出现椭圆或圆形的玻璃样物质沉积，HE染色呈浅粉红色，比正常的毛细血管基底膜染色浅，小的结节可常见毛细血管围绕，结节增大后可致毛细血管腔闭塞，残留一层或多层细胞核嵌在结节的周围。弥漫性改变见于约75%的DN病人，病理表现为肾小球毛细血管、毛细血管壁及系膜内PAS染色阳性物质增多，基底膜弥漫增厚的GBM压迫毛细血管腔，最终使其闭塞。结节型增生与弥漫性改变往往两者同时存在。二者都有明显的纤维样渗出改变。在肾小球毛细血管袢部分内皮细胞及基底膜之间出现嗜伊红物质沉积，形成半月形的冠，称为纤维素冠。另一特异性变化是Bowmon囊内可见到颗粒样物质，称为肾小囊滴。电镜下可见系膜区明显扩大，大量基质堆积，毛细血管基质膜明显增厚，晚期在基质内见到胶质纤维。系膜细胞数无相应增加，脏层上皮细胞随病变进展可出现足突细胞融合。
这些病理指数变化可反映DN肾小球病变的严重程度。
（三）小管间质改变  随着小球闭塞，肾功能减退，小管上皮出现相应退行性变化，可见到颗粒和空泡样变性，晚期出现小管萎缩。与小球改变一起成为DN晚期的特征性改变。其实，在DN早期已出现近端小管上皮的基底膜增厚。间质区的增宽与肾功能损伤密切相关。尽管在晚期间质期的大量扩张部分是由于缺血所致，在早期IDDM病人中已发现有间质区的增宽，表明间质变化与小球改变同步进行。有研究表明小管间质的变化与DN的预后也有很大关系，通过一些干预治疗，如ACEI，发现间质的容积分数明显改善，且与小球病变呈同步变化。
（四）肾血管变化  DN是广泛的糖尿病微血管病变的一个部分，除小球外，肾小动脉也有相应改变，表现为入球与出球动脉均有玻璃样变性，研究表明：小动脉累及严重程度与小球闭塞数量呈正相关，在肾动脉及其主要分支，则可见到动脉粥样硬化改变，比非糖尿病病人更常见。
（五）其他改变  上皮细胞足突明显增宽，足突与足突之间的裂隙随糖尿病蛋白尿的增加而减少，加上基底膜的增厚使超滤系数明显改变。在NIDDM出现临床蛋白尿时已发现足突细胞数量的减少，可能参与了DN的进展。在IDDM早期患者，毛细血管直径在有微蛋白尿时已明显增加，可导致毛细血管壁张力的增加，大分子渗漏增多。
临床表现与经过
根据糖尿病患者肾功能及肾脏结构变化，DN在临床上分为五期:
Ⅰ期：表现为肾脏肥大及肾小球的高灌注高滤过和球内高压，控制血糖可以使上述异常有所恢复。此期无肾脏病理组织学的异常改变。
Ⅱ期：正常白蛋白尿期，尿中白蛋白排泄＜30mg/24h，大多数患者仍出现明显的GFR增高，特别是血糖未良好控制的新诊断患者，经过严格控制血糖，GFR可降至正常，此期肾脏病理可见到早期GBM增厚和系膜基质增加。高滤过是糖尿病患者以后出现蛋白尿及DN的独立危险因素。肾血浆流量增加，肾小球滤过分数上升，总滤过面积增加是糖尿病高滤过产生的决定因素。
Ⅲ期：微白蛋白尿期，或早期糖尿病肾病期，尿白蛋白排泄在30~300mg/24h，由于尿中白蛋白排泄在24小时间有很大波动，有时可达30%~50%，必须连续三次测定，其中两次阳性，才可明确诊断。此期肾脏肥大更明显，同时小管功能也有改变：表现为近端小管对钠、葡萄糖的重吸收增强，达到远端小管的钠减少，通过管球反馈，使GFR升高。此期已有高血压表现，在IDDM发生率可达52%，而在NIDDM可高达90%，肾脏病理显示：GBM增厚和系膜基质增加更明显，已出现肾小球结节型和弥漫型病变及小动脉壁的玻璃样变。
Ⅳ期：显性糖尿病肾病或临床糖尿病肾病病期：蛋白尿＞300mg/24h，GFR下降，血压升高。外周水肿可能是首发症状，在GFR有所下降，血浆白蛋白略有下降时就已出现，除低蛋白血症以外与DM对钠潴留明显增加有关。GFR的下降速率约2~20ml/（min•年），平均为12ml/（min•年）。肾脏形态学上可见到GBM明显增厚，系膜基质增宽，闭塞的肾小球增加残余肾小球表现为代偿性肥大。形态学上小球与小管间质的变化与GFR水平密切相关。除血流动力学变化，肾小球滤过屏障损害是导致持续性蛋白尿的关键。高血压在此期起了推动作用，加速了DN的进展。另外，大量蛋白尿本身也加重了肾脏的损害。对于血糖抑制以往认为一旦出现明显蛋白尿对DN进展的控制已无有益作用。最近研究表明，此时控制血糖仍有积极意义。此外，高脂血症在此期非常多见，与DN进展关系密切，必须予以控制。
Ⅴ期：终末期肾功能衰竭期：此期GFR严重下降＜10ml/min，肾脏病理学广泛基底膜增厚，大量肾小球硬化、荒废，肾小球毛细血管腔进行性狭窄闭塞。血Cr、Bun升高。严重高血压，低蛋白血症和水肿。出现尿毒症的全身性症状。
DN的诊断
DN的诊断为临床与实验室相结合。一般在明确糖尿病时要高度怀疑DN的可能。当出现明显蛋白尿时，诊断无困难。值得注意的是在糖尿病人有蛋白尿表现中约20%~30%为其它肾小球疾病所致，或与DN同时存在。由于一旦到临床肾脏病期，DN的逆转或延缓非常困难，治疗效果往往很差，如何做到早期诊断早期治疗具有非常重要的临床意义。
尿蛋白的检测仍是目前诊断DN的注意手段，特别是微量蛋白尿的检测，如采用放免法，可以较早期的发现肾脏损害。尿蛋白的排泄与肾脏小球结构改变密切相关，是判断DN预后的重要指标，在IDDM病人中，微量白蛋白尿对DN的预测达80%，患DN的危险达21%，在NIDDM病人中相对危险也达8.5%。一般当微量白蛋白尿出现时，平均糖尿病病程已过5年。
DN患者一般无血尿，当出现明显血尿时，应考虑其他原因导致的肾脏改变，如肿瘤、免疫复合物介导性肾炎、尿路感染等。
其他早期诊断DN的指标如：血尿β2-微球蛋白，铜蓝蛋白测定等应予考虑。但前者需除外血液系统疾病，免疫性疾病等全身性疾病。后者临床价值有待进一步探讨。测定一些血管活性因子、细胞因子、生长因子在血尿中的浓度变化在一些实验研究中有进展。尚需在临床上做进一步验证。
肾脏活检在有条件的地方，高危DM人群中应予提倡。行造影检查或其它药物检查时，应特别注意引起急性肾功能不全的问题。
DN的预后
糖尿病肾病的预后并不佳，特别是一旦进入临床蛋白尿期，肾功能即呈进行性下降，与DN预后密切相关的因素除蛋白尿外，尚包括遗传因素，种族差异、高血压、血糖控制、高血脂，是否存在眼底病变等。其它如胰岛素耐受，高胰岛素血症，血小板聚集功能异常也是重要的独立危险因素，近年证实吸烟对DN也是一个危险因素，蛋白尿不仅是DN患者独立的心血管死亡的预后因素，也是非糖尿病人群冠心病及心血管事件的独立预后因素，微蛋白尿是广泛内皮细胞功能障碍的标志，易致血管壁产生动脉粥样硬化，也是微血管病变存在的一种标志。在NIDDM病人中，有蛋白尿病人的10年累积死亡率为70%，而无蛋白尿的患者为40%。DN病人一旦进入持续蛋白尿，约25%在6年内进入ESRD，50%病人在10年内进入ESRD，15年内可达75%。ESRD是最主要的死亡原因，另一重要死因是心血管并发症，比正常人群高37倍。从出现蛋白尿到进入ESRD平均时间为10年。
DN的治疗
DN的治疗分为：预防性及ESRD时的肾脏替代治疗两部分。前者又分为：①Ⅰ级预防：防止正常无蛋白尿向微量白蛋白尿的发生、发展。②Ⅱ级预防：防止微量 蛋白尿发展至临床蛋白尿。③Ⅲ级预防：防止临床蛋白尿期进展至ESRD。
预防性治疗的关键是：糖尿病本身的治疗高血压的控制及蛋白饮食限制和其它一些治疗。
1.糖尿病本身的治疗  控制血糖，高血糖在DN，特别是早期发病中具有举足轻重的作用，纠正糖尿病的糖代谢紊乱，可使早期肾脏高灌注、高滤过、球内高压等降低至正常，肥大的肾脏体积缩小至正常。严格的血糖抑制主要采用饮食治疗，降糖药物及胰岛素的合理应用。有报道，在IDDM病人中严格控制血糖可使微白蛋白尿的发生率减少39%，临床 蛋白尿的发生减少了54%。在NIDDM病人 中也有相类似的报道。
2.血压控制  高血压在糖尿病肾病的进展过程中起非常重要的促进作用，血压控制在DN早期能减少尿蛋白，延缓GFR的下降。动物实验发现，即使无体循环高血压、予降低球内压力的治疗，可明显减少蛋白尿及局灶节段性肾小球硬化的发生。一些观察也表明：如体循环血压下降，但球内压下降不明显，也不足以预防DN的发生，提示肾小球内高压在DN进展机制中起重要作用。在所选药物中予阻断RAS系统的药，明显优于其它降压药。目前已有一系列随即前瞻性对照研究证实ACEI在IDDM病人中具有降低蛋白尿，保护GFR，延缓DN进展的作用。如在一组235例病人2年随访中，ACEI组DN的发生为7%而对照组为21%，作价格/效差分析,抗高血压治疗有很大的经济效益。
在NIDDM中也有许多类似研究，在一组94例5年随访中ACEI治疗组肾功能正常，12%患者出现DN表现，对照组有13%出现肾功能下降，42%出现DN 表现。
ACEI的降蛋白尿作用在不同的病人差异很大，其内在原因可能与ACEI的基因多态性相关。在Ⅱ型，蛋白尿可下降57%，ID下降19%，而DD反而增加19%。在DN病人中ACEI的基因多态有助于预测ACEI的治疗效果，对于DD型，应加强阻断RAS的治疗，包括ACEI或AT1受体阻滞